Maligne Tumorerkrankungen

Die ctDNA-Fraktion verändert sich im Verlauf einer Tumorerkrankung und unter Therapie. Diese Dynamik ermöglicht unterschiedliche klinische Anwendungen der Liquid-Biopsy-Diagnostik.

Die ctDNA-Fraktion korreliert häufig mit der Tumorlast und verändert sich im Krankheitsverlauf und unter Therapie. Ein Abfall kann auf ein Therapieansprechen hinweisen, während ein erneuter Anstieg ein frühes Signal für Progression oder Resistenzentwicklung sein kann

Therapieentscheidung und Resistenzentwicklung

Der Nachweis therapierelevanter Hotspotvarianten in der ctDNA unterstützt die Auswahl zielgerichteter Therapien und deckt erworbene Resistenzmechanismen auf. Dies ist insbesondere relevant, wenn keine geeignete aktuelle Gewebeprobe vorliegt oder unter laufender Therapie der Verdacht auf eine molekulare Resistenzentwicklung besteht.

Zahlreiche zielgerichtete Tumortherapien, wie beispielsweise Thyrosinkinase Inhibitoren (TKIs) beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) setzen den Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen voraus. Liegt keine geeignete oder aktuelle Gewebeprobe vor, kann die ctDNA-Analyse aus einer Blutprobe die erforderliche molekulare Information liefern.

Während einer laufenden zielgerichteten Therapie können sich sogenannte Resistenzvarianten entwickeln. Diese lassen sich oft früher in der ctDNA nachweisen als ein Fortschreiten der Erkrankung klinisch oder bildgebend sichtbar wird. Ein etabliertes Beispiel aus der klinischen Routine ist die Bestimmung von ESR1-Varianten beim ER-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom zur Beurteilung einer endokrinen Resistenzentwicklung.

Für den gezielten Nachweis therapierelevanter Varianten stehen am MGZ je nach Fragestellung gezielte Hotspot-Analysen sowie breitere Sequenzierverfahren zur Verfügung.

Minimale Resterkrankung (MRD)

Der MRD-Nachweis zielt darauf ab, kleinste Mengen ctDNA nach kurativ intendierter Behandlung zu detektieren, um ein erhöhtes Rezidivrisiko frühzeitig zu erkennen.

Der Nachweis von ctDNA nach einer operativen Tumorentfernung oder dem Abschluss einer kurativ intendierten Therapie kann auf eine molekulare Resterkrankung (MRD) hinweisenund ist mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert. Ein unauffälliger Befund muss abhängig von Tumorentität, Zeitpunkt und Sensitivität der eingesetzten Methode eingeordnet werden. Serielle Analysen können Veränderungen im weiteren Verlauf erfassen und so Rezidive frühzeitig erkennen.

Methodisch wird zwischen der tumoragnostischen und der tumorinformaierten MRD Analyse unterschieden. Die höchste Sensitivität und Spezifität für den MRD Nachweis wird mit einer tumorinformierten Analyse erreicht und ist somit der aktuell empfohlene Ansatz.

Therapiemonitoring

Die serielle ctDNA-Analyse liefert frühzeitig Hinweise auf Therapieansprechen, Progression oder das Entstehen neuer Resistenzklone.

Durch serielle Messungen können Veränderungen der ctDNA im Therapieverlauf erfasst werden. Dies ermöglicht eine molekulare Verlaufsbeobachtung und kann Hinweise auf Therapieansprechen oder Progression liefern.

Unter Therapie können neue Tumorsubklone mit zusätzlichen Resistenzvarianten entstehen. Eine wiederholte ctDNA-Analyse kann solche neu auftretenden Subklone erfassen und Hinweise auf notwendige Anpassungen der Therapiestrategie liefern.

Für das Therapiemonitoring stehen am MGZ je nach Fragestellung sowohl gezielte Hotspot-Analysen bekannter Zielvarianten als auch breitere Sequenzierverfahren, wenn neu auftretende Resistenzvarianten vermutet werden, zur Verfügung.

Früherkennung und Screening

Die blutbasierte Früherkennung von malignen Tumorerkrankungen mittels ctDNA ist ein aktives Forschungsfeld. Sie ist derzeit noch nicht Teil von Vorsorgeprogrammen.

Die Früherkennung zielt darauf ab, Hinweise auf bislang unbekannte Tumorerkrankungen bei beschwerdefreien Personen zu identifizieren. Da die ctDNA-Fraktion in frühen Tumorstadien sehr gering ist, ist diese Anwendung methodisch besonders anspruchsvoll und derzeit überwiegend Gegenstand klinischer Forschung.

International werden verschiedene Ansätze untersucht und teils bereits angeboten, etwa zur blutbasierten Früherkennung von kolorektalen Karzinomen oder für verschiedene Tumorentitäten parallel, welche in den großangelegten ECLIPSE und PATHFINDER-Studien geprüft wurden.

Auch am MGZ forschen wir an blutbasierten Ansätzen zur Früherkennung. Mit LIFE-CNA (LIquid biopsy Fragmentation, Epigenetic signature and Copy Number Alteration analysis) haben wir eine auf cfDNA-Genomsequenzierung basierende Methode zum sensitiven Nachweis von ctDNA entwickelt, die aktuell in verschiedenen Forschungsprojekten eingesetzt wird.